Zaawansowany nowotwór może zniknąć bez bólu. To nie cud, to nauka!
Rozmowa z prof. Jarosławem Mellerem, o immunoterapii i genowych metodach walki z rakiem.
Każdego tygodnia pojawiają się newsy o cudownych lekach na raka. Istnieją cuda w walce z rakiem?
W pewnym sensie tak. Jeśli zaawansowany rak potrafi zniknąć z organizmu, to jest to widok cudowny. A takie sytuacje zdarzają się coraz częściej.
Sam taki cud przed laty zaliczyłem - w kroplówce z chemią.
Ja mam na myśli wyższą kategorię cudów. Najlepszą możliwością walki z rakiem jest użycie naturalnych mechanizmów obronnych. Właśnie dlatego najskuteczniejszą bronią jest nasz własny system odpornościowy. W normalnej sytuacji nasz system jest zdolny rozpoznać i zaatakować komórki rakowe. Rak powstaje poprzez mutacje, wskutek których zmienia strukturę białek, w tym również tych, które komórki rakowe na swojej powierzchni „pokazują” światu. System odpornościowy potrafi rozpoznać, że to nie są jego własne białka i zaczyna je atakować, dlatego jest w stanie zniszczyć raka.
Tyle że ten mechanizm bywa felerny.
Bo niektóre rodzaje raka, poprzez mutacje oraz selekcję, nabierają zdolności do blokowania systemu immunologicznego, naszej kontrofensywy. Komórki rakowe potrafią efektywnie ukryć się przed systemem odpornościowym poprzez sprytne blokowanie receptorów na powierzchni limfocytów typu T. W końcu jednak odkryliśmy te mechanizmy i nauczyliśmy się wygrywać tę rozgrywkę, blokując zdolność komórek rakowych do blokowania limfocytów T.
Blokowanie blokowania… Chyba się pogubiłem.
Mówiąc ściślej, nauczyliśmy się „przyklejać” do białek używanych przez komórki rakowe do blokowania limfocytów typu T specyficznie wytworzone antyciała, które efektywnie blokują zdolność komórek rakowych do blokowania naszej immunologicznej kontrofensywy. Takie antyciała stanowią nową klasę leków, zwanych w języku angielskim check-point inhibitors.
Strasznie skomplikowane.
No właśnie, tu jest pies pogrzebany. Te antyciała uzyskuje się w bardzo precyzyjnym procesie biotechnolo -gicznym, który jest bardzo drogi. Gdy są dostępne, podaje się je dożylnie pacjentowi. Krążąc po systemie, rozpoz -nają (przez komplementarność kształtu) specyficznie ukształtowane receptory na powierzchni komórek rakowych. Wiążą się z tymi komórkami i blokują ich zdolność do wiązania się z limfocytami T oraz blokują ich zdolność do blokowania sys -temu odpornościowego. To jakby podwójny szach. Uwolniony system odpornościowy może już bez przeszkód za -atakować nowotwór i w ten sposób sam się wyleczyć.
Kto na to wpadł?
Pierwsze badania w tej kwestii były prowadzone w Kyoto, jeszcze w latach 90. ubiegłego stulecia. Grupa japońskich uczonych odkryła białko PD-1, które blokuje limfocyty T. Pierwsze antyciała blokujące PD-1 stworzono w kolejnej dekadzie w Holandii. Mój szpital w Cincinnati stosuje te metody między innymi w leczeniu niektórych form białaczek.
Fascynujący eksperyment.
To nie jest eksperyment! To już regularna kuracja, cały katalog leków, które są nie tabletkami, ale antyciałami podawanymi dożylnie. Z tego powodu ten nowy rodzaj leków nazywa się biologicals. Zamiast małych cząsteczek, które wiążą się z białkami, używa się innych białek. Już kilkanaście takich leków, jak Keytruda czy Opdivo zostało zatwierdzonych do użytku klinicznego, jesteśmy więc już dawno po fazie eksperymentalnej. Ta kuracja jest, niestety, bardzo droga, kosztuje 100-150 000 dolarów (w zależności od rodzaju raka).
Daje pewność wyleczenia?
Nie. Nie zawsze działa, ale wtedy gdy działa, można uzyskać kompletne wyleczenie. Na ogół z minimalnym udziałem chemioterapii. I wyleczenie może nastąpić w ciągu tygodni, chociaż typowo wymagane jest podawanie antyciał typu Keytrudy przez rok bądź nawet dłużej, co naturalnie pomnaża koszty. Na początku stosowano tę terapię w przypadkach raka skóry, później poszerzono ja na inne nowotwory. Dziś w niektórych przypadkach raka uzyskuje się skuteczność 20-procentową, w innych 40-procentową.
To jest metoda, którą wyleczono Jimmy’ego Cartera, byłego prezydenta USA?
Jimmy Carter został w ten sposób wyleczony z nowotworu skóry z przerzutami do mózgu. W wieku 91 lat! Ale od momentu wyleczenia Cartera upłynęły już 3 lata, od tego czasu przez czołówki gazet przewinęły się opisy wielu przypadków skutecznej terapii. Jednak trzeba pamiętać, że jeszcze nie wszystkie rodzaje raka potrafimy leczyć w taki sposób. Co więcej, to jest terapia, z którą wiąże się pewne niebezpieczeństwo.
???
Blokujemy zdolność blokowania systemu immunologicznego. A ten mechanizm w normalnym systemie poskramia jego nadreaktyw -ność. A więc terapia, o której mówimy, zwiększa ryzyko chorób autoimmunologicz-nych. Trzeba więc zawsze ważyć stopień ryzyka. Jeśli jednak mamy do czynienia z przypadkami terminalnymi (a tak było w przypadku Cartera), nadreaktywność systemu immunologicznego jest ryzykiem, które warto zaakceptować. Immunoterapia często działa jak cud (stąd określa się ją jako miracle drugs), ale w innych przypadkach może zabijać, bo ryzykujemy tym, że uaktywnią się autodestrukcyjne siły i zaatakowane zostaną, np. komórki w trzustce, stawach czy szpiku. To zależy od pacjenta oraz rodzaju leku.
Z czasem będzie to metoda równie powszechna jak chemioterapia?
Chemioterapia pozostanie użyteczna w niektórych rodzajach nowotworów. Trzeba jednak mieć na uwadze, że jest to terapia zabijająca wszystkie komórki, które się dzielą, więc powoduje totalne wyniszczenie organizmu i w znacznym stopniu obniża jakość życia. To terapia desperacka. Zakładając, że będzie istniała możliwość finansowania takiego leczenia - immunoterapia ma szansę stać się głównym rodzajem terapii w przypadku wielu typów nowotworów. Na razie trudno mi jednak wyobrazić sobie wpisanie tej terapii jako rutynowej w Polski system ochrony zdrowia, bo jest to metoda droga i pozostanie droga.
Dlaczego nie stanieje?
Tradycyjne leki wytwarza się metodami syntezy związków chemicznych. Dlatego po poniesieniu początkowych niemałych kosztów na badania - przemysłowe wytwarzanie leków będących małymi cząsteczkami może kosztować centy. Natomiast uzyskanie białek w tak specyficznej postaci wymaga niesłychanie wyrafinowanych metod. I to pozostanie drogie. Jestem w stanie wyobrazić sobie, że przy masowej produkcji będzie kosztowało nie 100 000 dolarów a 50 000. Trudno mi sobie wyobrazić, aby można było ten proces uczynić tanim i dostępnym tak powszechnie jak tradycyjne leki. Owszem, w Stanach Zjednoczonych, w przypadku niektórych nowotworów jest to jedna z dostępnych opcji terapeutycznych i niektórzy wykupują ubezpieczenia pokrywające koszty takiego leczenia.
Ile ośrodków naukowych zajmuje się tą terapią genową?
W tej chwili bodaj wszystkie najważniejsze ośrodki. Bo to w tej chwili najbardziej obiecująca strategia leczenia nowotworów. Główne firmy farmaceutyczne mają dziś tego typu leki do dyspozycji. Dawki, np. leku Keytruda kupuje się dziś nawet w aptekach popularnej sieci Kroger po 5-6 000 dolarów. Fiolki z lekiem wystarczają na 3-dniowy cykl wymagający oczywiście wielokrotnego powtórzenia. Po pierwszej dawce kontroluje się reakcję. Jeśli pacjent znosi terapię dobrze, podaje się kolejne dawki, w zależności od rodzaju nowotworu, potem obserwuje się, czy nowotwór zniknął. Oczywiście cały proces musi przebiegać w warunkach ścisłego nadzoru.
Czy to jest ostatni rozdział naszej walki z rakiem?
Nie, kolejnym rozdziałem jest genetyczne modyfikowanie poprzez edytowanie genomu limfocytów T. Chodzi o takie ich przeprogra -mowanie, żeby zaatakowały konkretny nowotwór u konkretnego pacjenta. Aby tego dokonać, potrzebne jest sekwencjonowanie DNA pacjenta i zbadanie profilu ekspresji genów w nowotworze. Rozkładamy na czynniki pierwsze profil ekspresji genów pacjenta, tak aby zidentyfikować białka, które mają najwięcej mutacji i podlegają silnej ekspresji. Później wyt -warzamy antyciała poprzez zmodyfikowanie genomu limfocytów T rozpoznających tylko te konkretne komórki. Mówiąc obrazowo „szczujemy” nasz system odpornościowy na specyficzny rodzaj antygenu obecny w komórkach rakowych. Chodzi o to, żeby nie było tak szerokich reakcji systemu odpornościowego, jak w przypadku, np. Keytrudy. Zawężamy pole ataku. To jest jednak procedura znacznie bardziej skomplikowana - trzeba przejść proces sekwencjonowania i profilowania nowotworu, aby po analizie obliczeniowej zidentyfikować targety i wygenerować antyciała. A wszystko po to, aby kod tych antyciał wprowadzić do zmodyfikowanych limfocytów.
Ufff… to są medyczne gwiezdne wojny. Tymczasem w innych dziedzinach medycyny mamy nadal XX wiek.
Broń, nad którą pracujemy, można stosować nie tylko na raka, ale na każdą specyficzną populację komórek. Można więc sobie wyobrazić zastosowanie takiej terapii na przykład w przypadku silnych alergii - zmodyfikowane limfocyty T mogłyby zabijać inne limfocyty T, odpowiedzialne za wywoływanie alergii. To jest technologia, która daje niezwykłe możliwości, ale jest jeszcze trudniejsza, a więc i droższa. Na razie tylko eksperymentalna, ale myś lę, że w ciągu 5 lat w najlepszych ośrodkach będzie to procedura standardowa.
Dalej pozostaje już tylko genetyczne edytowanie dziecka.
Gdybyśmy uznali, że nie ma etycznych przeciwwskazań do edytowania genomu na poziomie embrionalnym (tak, aby wszyscy rodzili się przez in vitro), można byłoby tak zmodyfikować genom ludzki, aby każdy miał to, czym dziś dysponują tylko niektórzy - np. świetny mechanizm naprawy błędów DNA. Niektórzy posiadają warianty genów kodujących białka, które powodują, że naprawa błędów replikacji DNA jest lepsza niż u innych. Przez to ryzyko raka zasadniczo maleje i na przykład niektórzy, choć palą przez całe życie - nie zapadną na raka płuc.
Brzmi jak fantastyka naukowa.
To się już dzieje. W niektórych wypadkach ludzie decydują się na dziecko po przebadaniu swoich genomów. Chodzi o sprawdzenie, czy w obydwu genomach nie posiadają recesywnych alleli (allel to jedna z wersji genu - przyp. red.), które mogą się ujawnić. Każdy może dziś ocenić, jakie jest ryzyko posiadania potomstwa z okreś -lonym partnerem. Do tego dochodzą różne inne zjawiska, które zmieniają kompozycje genowe. Dziś jesteśmy w okresie najszybszych zmian gatunku ludzkiego w historii, więc naprawdę trudno powiedzieć, co będzie akceptowalne za 15-20 lat.
Liczba ludzi na świecie zbliży się w ciągu najbliższych dziesięcioleci do 10 miliardów. W tym kontekście przedłużanie życia jest obstrukcją wobec populacji ludzkiej.
Tu nie chodzi tylko o przedłużanie życia. Chodzi o przedłużenie dobrej części życia i ochronę przed przedwczesną śmiercią w olbrzymim cierpieniu.